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Experessions- und Funktionsanalyse des Checkpoint-Inhibitor PSGL-1 auf virus-spezisichen CD8 und CD4 T-Zellen als Grundlage neuer immunbasierter Behandllungsstrategien der HBV Infektion

Projektleiter: Dr. med. Bijan Raziorrouh
Klinikum der Universität München Großhadern Med. Klinik II 

Die chronische Hepatitis B Virus (HBV) Infektion zählt mit insgesamt weltweit etwa 250 Millionen infizierten Patienten zu einer der Hauptursachen für die Entstehung einer Leberzirrhose und des Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Daher ist eine suffiziente Therapie der chronischen HBV Infektion von zentraler Bedeutung für eine erfolgreiche Prävention der Tumorentstehung des HCC. In den vergangenen Jahren hat insbesondere die Entschlüsselung sogenannter Checkpoint-Inhibitoren, wie Programmed Death 1 (PD-1), eine wichtige therapeutische Rolle in der Kontrolle fortgeschrittener Erkrankungsstadien des HCC erreicht. Aktuelle klinische Studien zur Anwendung von Nivolumab in der fortgeschrittenen HCC Erkrankung ergaben vielversprechende Ansprechraten des PD-1 Liganden-Inhibitors bei insgesamt guter Verträglichkeit. In der chronischen HBV Infektion gelingt mit der derzeit herkömmlichen meist lebenslang nötigen Nucleosid/tid Analoga-basierten Therapie (NUCs) zwar eine gute Viruskontrolle, eine dauerhafte Eradikation des Virus wird allerdings nur selten erreicht. Neue Therapieansätze zur HBV Elimination sind daher von zentraler Bedeutung und Gegenstand intensiver Forschung. In Analogie zu den Ergebnissen der Checkpoint-Inhibition in der modernen Krebstherapie scheint insbesondere die Möglichkeit einer T-Zell-basierten Immuntherapie in der Therapie der chronischen HBV Infektion vielversprechend. Neben PD-1 wurden in den vergangenen Jahren mehrere sogenannte „Exhaustionmarker“ wie CTLA-4, TIM-3 und CD244 auf virus-spezifischen CD8 T-Zellen in der chronischen HBV, HCV und HIV Infektion charakterisiert. Die Überexpression von Checkpoint-Inhibitoren führt während der chronischen Virushepatitis zur T-Zell Dysfunktion mit verminderter Produktion antiviral wirksamer Zytokine wie IFN-g und reduzierter Fähigkeit zur virus-spezifischen T-Zellproliferation. Demgegenüber vermag die gezielte Blockade von PD-1 diesen Zustand der virus-spezifischen T-Zellerschöpfung zu neutralisieren. Allerdings gelingt diese Reaktivierung der T-Zellen nicht immer und scheint zudem durch verschiedene Einflussgrößen wie der hierarchischen Regulation der inhibitorischen Moleküle untereinander und der Kontrolle von Transkriptionsfaktoren wie T-bet (T-box transcription factor, TBX21) entscheidend beeinflusst zu werden. Aufgrund der aktuellen Erkenntnisse der biologischen Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren in in vitro und in vivo Studien scheint der Erforschung weiterer bisher unbekannter Checkpoint-Inhibitoren eine Schlüsselrolle in der Bekämpfung der chronischen HBV zuzukommen. In dem vorgeschlagenen Forschungsprojekt mit dem Titel „Expressions- und Funktionsanalyse des Checkpoint-Inhibitor PSGL-1 auf virus-spezifischen CD8 und CD4 T-Zellen als Grundlage neuer immunbasierter Behandlungsstrategien der HBV Infektion“ sollen daher in einem 1. Arbeitsschritt virus-spezifische CD8 und CD4 T-Zellen von Patienten mit akuter, ausgeheilter und chronischer HBV Infektion mittels MHC Klasse I und II Tetramer Technologie detektiert und anschließend hinsichtlich ihrer Oberflächenexpression von P-selectin plycoprotein ligand-1 (PSGL-1) phänotypisiert werden. Zudem soll die Koexpression von PSGL-1 mit PD-1, CD244 und TIM-3 untersucht werden. In einem 2. Arbeitsschritt soll durch Bestimmung der Sekretion von IFN-g mittels intrazellulärem Zytokinfärbeassay (ICCS) die funktionelle Charakterisierung von PSGL-1 auf HBV-spezifischen CD8 und CD4 T-Zellen erfolgen. Im 3. und letzten Arbeitsschritt soll schließlich durch in vitro Inhibition von PSGL-1 und/oder PD-1 die potentielle Aufhebbarkeit des Erschöpfungszustandes der HBV-spezifischen T-Zellen in der chronischen HBV Infektion analysiert werden. Diese detaillierte Charakterisierung des neuen Checkpoint-Inhibitor PSGL-1 auf HBV-spezifischen CD8 und CD4 T-Zellen unter Verwendung der MHC Klasse I und II Tetramer Technologie ist bisher - soweit uns bekannt - nicht untersucht und stellt eine einzigartige Möglichkeit dar die klinische Bedeutung von PSGL-1 für zukünftige immunbasierte Therapiestrategien zu untersuchen.

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