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Erhöhung der Suszeptibilität von Mukoviszidose Patienten für virale Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa

Projektleiter: Prof. Dr. med. Alexander H. Dalpke
Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Infektiologie, Medizinische Mikrobiologie und Hygiene

Die Cystische Fibrose (CF) gehört zu den häufigsten letalen genetisch bedingten Erkrankungen, wobei Atemwegsinfektionen wesentlich zur Morbidität und Mortalität beitragen. Neben Phasen relativer klinischer Stabilität zeigen Patienten in unterschiedlicher Häufigkeit Exazerbationen, die zu transienter klinischer Verschlechterung führen. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass es sich bei den Atemwegsinfektionen um polymikrobielle Infektionen mit verschiedenen Bakterien und Pilzen handelt. Exazerbationsepisoden dagegen sind bislang wenig verstanden: Nur relative selten spielen hierbei spezifische Bakterien eine Rolle. Virale Infektionen verursachen Exazerbationen bei anderen Atemwegserkrankungen, sind bislang bei CF aber selten untersucht. Vordergründig konträr zu einer viralen Infektionsgenese steht die klinische Beobachtung, dass Patienten bei Exazerbationen von einer Intensivierung der antibakteriellen Therapie profitieren.

Als zentrale Hypothese dieses Projektes wird deshalb angenommen, dass bakterielle Infektionserreger über die Sekretion von Proteasen die lokale Immunabwehr reduzieren und so zu einer Empfänglichkeit von Mukoviszidose Patienten für virale Infektionen beitragen.

Pseudomonas aeruginosa ist der am häufigsten isolierte Keim aus pulmonalen Proben von Zystische Fibrose Patienten. Einmal erworben nutzt Pseudomonas aeruginosa diverse Strategien, die für gewöhnlich zur chronischen Infektion führen. Da diese u.a. mit häufigeren viralen Exazerbationen korreliert und die Inzidenz pulmonaler Exazerbationen die Prognose des Patienten beeinflusst, wird angestrebt, die Pathophysiologie einer chronischen Pseudomonas Infektion in Bezug auf virale Infektionen näher zu untersuchen.

Erstes Ziel des beantragten Projektes ist es, die immunmodulatorischen Proteasen von Pseudomonas aeruginosa zu identifizieren und zu charakterisieren. Dazu werden molekularbiologische in vitro Untersuchungen durchgeführt. Im zweiten Teil des Projektes sollen die Befunde dann einer Kohorte von CF Patienten überprüft werden. Bioproben von Patienten aus der stabilen Phase, unter Exazerbation und nach Therapie werden mit einer modernen Multiplex PCR auf das Vorhandensein von viralen Infektionen untersucht. Gleichzeitig werden bakterielle Isolate gewonnen und in vitro auf antivirale Aktivität untersucht.

Das beantragte Projekt analysiert somit zum einen auf experimenteller Basis Mechanismen der verstärkten Suszeptibilität für virale Infektionen, zum anderen wird die virale Genese von Exazerbationen in einer klinischen Kohorte von CF Patienten untersucht.

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