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Developing targeted strategies to overcome resistance of HIV-1 transmitted founder viruses to type 1 interferon

Projektleiter: Dr. rer. nat. Torsten Schaller
Universitätsklinikum Heidelberg, Institut für Infektiologie, Virologie

Die klinisch-akute Phase einer HIV-1 Infektion wird oft durch die Produktion einer großen Menge von proinflammatorischen Zytokinen begleitet. Einer Gruppe dieser Zytokine sind die Interferone, welche aus drei Typen bestehen. Zell-autonome intrinsische antivirale Effektoren, welche als Restriktionsfaktoren bezeichnet werden, sind oft durch Typ I Interferone induzierbar. Einige dieser Effektoren blockieren HIV-1 an verschiedenen Replikationsschritten, unter anderem auch in den frühen Infektionsschritten während oder bevor die reverse Transkription der viralen Nukleinsäure stattfindet. Deshalb wurden Typ I Interferone bereits als eine mögliche therapeutische Maßnahme gegen eine HIV-1 Infektion klinisch untersucht.

In HIV-1 infizierten Patienten, die mit pegyliertem Interferon alpha 2 behandelt wurden, stellte man nach zwei Wochen Behandlung einen Rückgang in der Viruslast im Plasma der Patienten fest. Die HIV-1 Virämie stieg allerdings nach einiger Zeit wieder deutlich an, was vermuten lässt, dass das Virus die antiviralen Effektoren überwinden kann. Während der Virus-Transmission von einem infizierten Individuum auf ein nicht-infiziertes, setzt sich normalerweise ein einziger HIV-1 Klon durch, welcher als Transmission-Founder Virus (T/F Virus) bezeichnet wird. Die Transmission repräsentiert daher einen selektiven Druck, den nur bestimmte Viren überwinden können. Die molekularen Details warum T/F Viren diese Barriere besser überwinden können als andere Viren ist bis heute unklar. Die Untersuchung von Transmissions-Paaren von HIV-1, also der Vergleich von T/F Viren des Donors mit denen des Rezipienten eine gewisse Zeit nach Transmission zeigte, dass T/F Viren gegenüber Typ I Interferon resistenter sind, d.h. besser in Gegenwart von Typ I Interferon replizieren, was vermuten lässt, dass die Interferonantwort des Körpers während einer akuten HIV-1 Infektion die meisten Viren inhibieren kann und nur die T/F Viren aufgrund ihrer relativen Resistenz eine Infektion etablieren können. Es ist daher auch wahrscheinlich, dass diese Viren das latente Reservoir während der akuten Phase etablieren welches im späteren Verlauf während eines erneuten proinflammatorischer Stimulus reaktiviert werden kann, somit das Transmissionsrisiko in diesen Zeiten erhöhen. Wie die initial Interferon-hyposensitiven T/F Viren sich zu relativ sensitiveren während des Verlaufs der Infektion verändern, ist unklar. Dies könnte möglicherweise durch einen relativen Fitnessverlust der T/F Viren durch eben die Mutationen, welche für ein Überwinden der Typ I Interferonantwort nötig sind, und eine Reversion dieser Mutationen im weiteren Verlauf der Infektion durch ein Abklingen der Typ I Interferonantwort erklärt sein.

Nur wenige Typ I Interferon-induzierte Gene, welche HIV-1 inhibieren, sind zur Zeit bekannt. Eines dieser Gene ist myxovirus resistance 2 (MX2), welches ein Protein enkodiert, was HIV-1 in den frühen Infektionschritten blockiert, nämlich beim Import des HIV-1 Genoms in den Zellkern. Dies scheint von dem viralen Kapsidprotein (CA) abhängig zu sein, denn bestimmte natürlich vorkommende HIV-1 CA Varianten sind gegenüber einer Inhibition durch MX2 weniger anfällig. Interessanterweise sind auch T/F Viren gegenüber einer Blockade durch MX2 hyposensitiv, eine Erkenntnis, die auch mit der Bindung der viralen CA Proteine an Wirtszell-Cyclophiline zusammenhängen könnte. Daher ist unsere Hypothese, dass die relative Resistenz von T/F Viren gegenüber einer Typ I Interferon Antwort MX2 involviert und das T/F Viren bestimmte alternative Wege in den Zellkern finden, was durch ihr CA Protein mitbestimmt wird. Da Interaktionen mit den Kernporen und assoziierten Proteinen einen Einfluss auf den Kernimport, sowie die Selektion der Integrationsstelle im Wirtsgenom haben, vermuten wir, dass T/F Viren distinkte Wege in den Zellkern nehmen und an distinkten Positionen im Genom integrieren, eventuell in solchen Gegenden die während einer Typ I Interferon Antwort transkriptionell aktiver und daher zugänglicher für die Integration sind. Diese könnten dann in einem erneuten Ambiente von erhöhten proinflammatorschen Zytokinen während des Infektionsverlaufs leichter reaktiviert werden, eine Art transkriptionelles Gedächtnis, was für andere biologische Prozesse bereits beschrieben ist.

In dem Projekt hier werden wir Unterschiede im Kernimport, in der Integration, sowie in der Etablierung von Latenz, und in der Reaktivierung latenter Viren für T/F Viren und ihre korrespondierenden 6-Monate chronischen Viren der Rezipienten untersuchen. In dem Vergleich der verschiedenen Viren von Transmissionspaaren wollen wir folgende Dinge untersuchen: 1) Unterschiede im Kernimport des viralen Genoms und in Interaktionen mit Wirtszellfaktoren der Kernporen, 2) Unterschiede in der Selektion von Integrationsseiten, sowie der subnuklearen Positionierung des Provirus in Interferon-stimulierten, oder nicht stimulierten Zellen, 3) Unterschiede in der Etablierung von latenten Proviren, sowie in der Reaktivierung in Interferon-stimulierten, oder nicht stimulierten Zellen. Das langfristige Ziel dieser Studie ist es, kleine Molekülinhibitoren zu entwickeln, die spezifisch gegen T/F Viren wirken und somit die Transmission infektiöser Viren verhindert.

© 2018 Gilead

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