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Cellular survival mechanisms as therapeutic targets to eradicate HIV

Projektleiter: Prof. Dr. med. Georg Behrens
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie 

Latent HIV-1 infizierte Zellen produzieren keine viralen Produkte und sind für das Immunsystem unsichtbar. Eine „Shock and kill“ Strategie, die über eine Transkriptionsaktivierung und nachfolgender Beseitigung der Zellen wirkt, könnte das Reservoir latent infizierter Zellen beseitigen. Die Reaktivierung von HIV-1 (Shock) wird vielfach durch Medikamente, wie z.B. Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) versucht zu erreichen. Die Beseitigung der Zellen hingegen (Kill) wird durch Zellen des Immunsystems erfolgen müssen. Erschöpfung der Immunabwehr und Immunevasionseffekte von HIV-1 könnten jedoch einer effektiven Immunerkennung entgegenwirken. Auch könnte eine inkomplette Reaktivierung die effektive Antigenpräsentation beeinträchtigen oder anatomische Barrieren den Zugang von Immunzellen verhindern.

Wir gehen davon aus, dass eine inkomplette HIV-Reaktivierung, aufgrund von z.B. post-transkriptionalen oder posttranslationalen Replikationsbarrieren, dennoch für den Zelltod von infizierten Zellen hilfreich sein kann. Virale Transkriptionsprodukte können z.B. intrazelluläre Alarmsysteme aktivieren. Darüber hinaus erlangt während der HIV-1 Reaktivierung Autophagie besondere Bedeutung, da dieser lysosomale Degradationsweg während metabolischer Stress- und Nährstoffmangelsituationen für das Zellüberleben wichtig ist. Unser Ziel ist es, über pharmakologische Inhibition von Autophagie eine „Achillessehne“ der Zellen zu attakieren, in denen HIV-1 reaktiviert wird. Ausgehend von unseren vorläufigen Ergebnissen wollen wir lysosomale Abbauwege blockieren, um darüber den Untergang und die Beseitigung von Zellen mit unvollständiger HIV-1 Reaktivierung zu beschleunigen.

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