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Charakterisierung der Exosomen-vermittelten antiviralen Aktivität von Makrophagen und deren Beeinflussbarkeit durch ungesättigte Fettsäuren

Projektleiter: PD Dr. med. Christian M. Lange
Goethe Universitätsklinikum Frankfurt

Dank der Zulassung potenter direkt-antiviraler Substanzen können heutzutage die meisten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion ohne die Gabe von Interferon geheilt werden. Man nimmt jedoch an, dass auch bei der Anwendung direkt-antiviraler, Interferon-freier Therapien eine adäquate endogene Immunantwort gegen das HCV für eine dauerhafte Viruselimination erforderlich ist. Strategien zur Verbesserung der Immunantwort gegen das HCV bleiben also auch im Zeitalter der direkt-antiviralen Medikamente von potenziellem Interesse.

Die Bedeutung der Makrophagen bei der Immunantwort gegen das HCV ist unzureichend untersucht. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass verschiedene humane Makrophagenpopulationen Mediatoren sezernieren, die einen ausgeprägten inhibitorischen Effekt auf die HCV-Replikation im Zellkulturmodell aufweisen. Interessanterweise scheinen diese Effekte zum größten Teil durch Exosomen vermittelt zu werden. Exosomen sind etwa 30-100 nm große, von Lipidmembranen geformte Vesikel, die von praktisch allen Körperzellen gebildet und in den extrazellulären Raum abgegeben werden. Exosomen enthalten zahlreiche Proteine (u.a. Enzyme, Kinasen und Zytokine), Lipidmediatoren, sowie eine Vielzahl an RNA-Spezies.

Bedeutsamerweise kann die Funktion von Makrophagen durch das Angebot an bestimmten freien Fettsäuren in hohem Ausmaß reguliert werden. Dies kann einerseits durch eine Änderung der Zusammensetzung der Biomembranen von Makrophagen erklärt werden. Andererseits kann ein verändertes Substratangebot an freien Fettsäuren die Synthese von Lipidmediatoren (insbesondere die Synthese von Eicosanoiden) beeinflussen. Im Allgemeinen werden omega-3-Fettsäuren in diesem Zusammenhang eher entzündungshemmende Eigenschaften zugeschrieben, wohingegen omega-6-Fettsäuren ein proinflammatorisches Potenzial aufweisen.

Mit dem hier vorgeschlagene Forschungsvorhaben sollen die Mechanismen der Exosomen-vermittelten antiviralen Aktivität von Makrophagen detailliert untersucht werden. Ein zentrales Ziel des Forschungsvorhabens ist dabei, den Einfluss von freien Fettsäuren (gesättigte Fettsäuren, einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren) auf die Qualität der Exosomen und deren antivirale Wirkung zu untersuchen. Der letztgenannte Aspekt ist potenziell von großem klinischen Interesse, da die Zusammensetzung von Biomembranen hinsichtlich der Qualität der freien Fettsäuren durch eine Anpassung der Ernährung oder durch die Gabe hochdosierte Gabe bestimmter Fettsäuren gut beinflussbar ist.

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