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Targeting the HIV-1 reservoir with antiviral NK cells

Projektleiterin: Dr. Gloria Martrus Zapater

Heinrich-Pette-Institut, Hamburg

Bei der Entwicklung kurativer Ansätze zur Heilung von HIV-1 stellt die Latenz des Provirus eine kritische Hürde dar. Da sich unmittelbar nach der HIV-1 Infektion ein Pool von latenten, replikationskompetenten Proviren in einem langlebigen Speicher in T-Zellpopulation etabliert, wurde bislang eine Heilung der HIV-1 Infektion für unmöglich gehalten. Obwohl die zur Verfügung stehende antiretrovirale Therapie die Lebenserwartung und Lebensqualität der HIV-1-infizierten Patienten dramatisch verbesserte, ist diese nicht in der Lage, latent infizierte Zellen zu eliminieren. Um eine Heilung zu erzielen, haben neue Forschungsstrategien sich darauf konzentriert, die latent infizierten Zellen aufzuspüren. Kürzlich entwickelte Ansätze zielen darauf ab, die latenten Proviren zu aktivieren und infizierte Zellen mittels Erkennung durch das Immunsystem zu eliminieren ("shock and kill" strategy). Natürliche Killer (NK)-Zellen stellen ein Teil des angeborenen Immunsystems dar und sind in der Lage, durch verschiedene Mechanismen gestressten Zellen, einchliesslich Tumorzellen oder virusinfizierten Zellen, zu töten. NKG2D, ein aktivierender Rezeptor der nahezu von allen NK-Zellen exprimiert wird, kann eine Lyse mittels NKG2D-Liganden auf abnormen Zellen vermitteln. Wie unsere Gruppe zeigen konnte, hat HIV-1 Mechanismen entwickelt, den NKG2D+ NK-Zellen zu entkommen. Mithilfe des HIV-1-Nef-Proteins kann die Expression von NKG2D-L auf infizierten Zellen blockiert werden, und somit die Erkennung durch NK Zellen verhindert werden.

Um Fähigkeit von NKG2D+ NK Zellen für kurative Ansätze zu nutzen, werden wir uns in diesem Projekt mit zwei wesentlichen Zielen befassen: i) die Bedeutung der Reaktivierung von HIV-1 aus der Latenz auf die NKG2D-L-Expression und ii) der Einfluss einer Inhibierung von Nef auf die Expression von NKG2D-L und die Eliminierung HIV-1-positiver, reaktivierter Zellen durch NKG2D+ NK Zellen. Unsere Arbeitshypothese ist, dass die Hemmung von Nef während der Aktivierung der HIV-1-Provirus-Latenz in infizierte Zellen die Expression von NKG2D-L hochreguliert, was eine erhöhte Lyse durch NK-Zellen verursacht. Dies führt zu einer Abnahme des HIV-1 Reservoirs und stellt somit einen neuen Schritt in Richtung funktioneller Heilung dar.

Zu diesem Zweck werden wir in vitro Modelle der HIV-1-Reaktivierung nutzen, insbesondere ein neues Latenzmodell mit ruhenden CD4 + T-Zellen von gesunden Spendern und HIV-1-positiven Patienten.

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