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Immunsignaturen unter direkter antiviraler Therapie der chronischen Hepatitis C

Projektleiter: Dr. Martin Franz Sprinzl

Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg Universität

Das Hepatitis C Virus (HCV) hemmt die zelluläre Fremderkennung von viralen Replikationsprodukten und desensibilisiert die antivirale Interferon (IFN) Signalkaskade. Die intrazellulären Mechanismen der Immunevasion beeinflussen auch die adaptiven T Zellantworten indem sie sowohl die Expression kostimulatorischer Moleküle hemmen als auch regulierende Zytokinantworten modulieren. Indirekte Hinweise für eine gestörte T Zellantwort in Hepatitis C Patienten liefert der Nachweis von Lymphozyten mit einem erschöpften (exhausted) Phänotyp. Allerdings ist nicht erwiesen, ob die eigentlichen HCV spezifischen Effektor T Zellen mit ihrem polyfunktionalen Zytokinprofil unmittelbar durch die HCV Replikation beeinflusst werden. Direkt-agierende antivirale Agentien (DAA) der zweiten Generation ermöglichen nun erstmalig durch den potenten HCV Replikationsblock die Untersuchung der HCV vermittelten Immunmodulation in vivo. Besonders die neuen IFN freien DAA Kombinationen erlauben einen unverfälschten Einblick auf das Immunsystem der HCV Patienten ohne exogene Immunstimulation. Durch komparative Analysen der HCV spezifischen T Zell Frequenzen vor, während und nach DAA Therapie soll die Rekonstitution adaptiver Immunantworten nachgewiesen werden, wodurch eine reversible Immunmodulation durch HCV belegt werden könnte.

In Rahmen des beantragten Projekts planen wir das Immunmonitoring von HCV spezifischen T Zellantworten anhand eines Kollektivs (n=40) mit chronischer Hepatitis C (Genotyp I) unter Sofosbuvir basierter Therapie. Hierbei werden zwei Subgruppen (jeweils n=20) mit und ohne IFN-haltiger Kombinationstherapie untersucht. Im Verlauf der Behandlung sollen Blutproben zur Woche 0 (Baseline), 2, 4, 8 und 12 gewonnen werden. Eine weitere Kontrolle erfolgt 12 Wochen nach dem Ende der Therapie mit der Bestimmung des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR12). Die Blutproben werden während der Therapieüberwachung als Vollblut, periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC), Serum und Plasma kryokonserviert. Die funktionelle FACS-Analyse der Lymphozyten (CD3+/CD4+/CD8+) basiert auf einer intrazellulären Färbung (IFN-?/Interleukin-2/TNF-?/IL4/IL10) nach ex vivo Stimulation isolierter PBMC mit längenoptimierten HCV Peptiden. Die Peptide mit einer breiten HLA-Restriktion stammen aus der HCV Core, NS3 und NS4 Region.

Für Kooperationsprojekte - Informationen über Partnerorganisation
Dr. Tanja Bauer
Klinische Kooperationsgruppe Immunmonitoring
Institut für Virologie, Klinikum rechts der Isar
Helmholtz Zentrum München
Schneckenburgerstr. 8, D-81735 München

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