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Charakterisierung und Stärkung der HBV-spezifischen CD4+ T-Zellantwort

Projektleiter: Dr. Tobias Böttler

Universitätsklinikum Freiburg

Die adaptive Immunantwort, bestehend aus einer zellulären Komponente (T-Zellen) und einer humoralen Komponente (Antikörper) ist von entscheidender Bedeutung bei der Bekämpfung von Virusinfektionen. Bei der zellulären Immunantwort unterscheidet man zytotoxische CD8 T-Zellen und CD4 T-Helferzellen. Den CD4 T-Zellen kommt insofern eine zentrale Rolle zu als sie sowohl eine effektive CD8 T-Zellantwort ermöglichen als auch die Ausbildung einer Antikörper-Antwort. In manchen Fällen ist das Immunsystem jedoch nicht in der Lage eine Virusinfektion erfolgreich zu eliminieren. Während die Mehrheit der Hepatitis B Virus (HBV)-infizierten Menschen in der Lage ist das Virus erfolgreich zu eliminieren, kann die HBV-Infektion auch einen chronischen Verlauf nehmen. Insgesamt sterben jährlich ca. 600.000 Menschen weltweit an den Folgen einer chronischen HBV-Infektion, die einen bedeutenden Risikofaktor für die Ausbildung einer Leberzirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (Leberzellkrebs) darstellt.

Die immunologischen Mechanismen, die die Chronifizierung der HBV-Infektion ermöglichen sind nur sehr rudimentär verstanden. Es konnte gezeigt werden, dass HBV-spezifischen T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Viruselimination zukommt. Dies gilt sowohl für zytotoxische CD8 T–Zellen, als auch für CD4 T-Helferzellen. Während Patienten mit selbstlimitierender, akuter HBV-Infektion eine starke HBV-spezifische T-Zellantwort aufweisen, findet man bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion meist nur wenige HBV-spezifische T-Zellen, die außerdem funktionell eingeschränkt sind. Da mit den aktuell verfügbaren Therapien der chronischen HBV-Infektion nur in sehr seltenen Fällen eine Viruselimination erreicht werden kann, ist die Entwicklung von neuen Therapiestrategien von entscheidender Bedeutung. Insbesondere die Stärkung der HBV-spezifischen T-Zellantwort könnte hier eine bedeutende Rolle einnehmen.

Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll evaluiert werden inwiefern die Stimulation des kostimulatorischen Rezeptors OX40 zu einer Stärkung der HBV-spezifischen CD4+ T-Zellen führt. Diese Fragestellung basiert auf eigenen Vorarbeiten im Mausmodell einer chronischen Virusinfektion. Hier konnte gezeigt werden, dass dem OX40-Signalweg eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der antiviralen CD4 T-Zellantwort zukommt. In dem vorgeschlagenen Forschungsprojekt sollen T-Zellen von Patienten mit chronischer HBV-Infektion gewonnen werden und HBV-spezifische CD4 T-Zellantworten detektiert werden. Die HBV-spezifischen CD4 T-Zellen werden dann phänotypisch und funktionell charakterisiert. Mithilfe eines rekombinanten OX40 Liganden soll dann untersucht werden ob HBV-spezifische CD4 T-Zellen durch Aktivierung des OX40-Signalweges zu einer verbesserten Proliferation und zu einer verbesserten antiviralen Funktion gebracht werden können.

Da CD4 T-Helferzellen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung virus-spezifischer CD8 T-Zellantworten und Antikörper-Antworten zukommt, stellt die Stärkung HBV-spezifischer CD4 T-Zellen eine große Chance bei der Etablierung neuer, immun-basierter Therapiekonzepte bei der HBV-Infektion dar.

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