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Bedeutung von genetischen Varianten der Schlüsselgene des natürlichen Immunsystems bei der Hepatitis-B-Virusinfektion

Projektleiterin: Dr. rer. nat. Janett Fischer

Universitätsklinikum Leipzig, AöR, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie

Die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion ist weltweit eine der häufigsten Viruserkrankungen. Nach akuter HBV-Infektion entwickeln 5–10% der Erwachsenen und mehr als 90% der Neugeborenen eine chronische Infektion. Die chronische Hepatitis B stellt ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Leberzellkarzinom und der Leberzirrhose dar. Der individuelle Verlauf der chronischen HBV Infektion ist jedoch hoch variabel. Die Behandlung der chronischen Hepatitis B beruht auf Hemmung der Replikation durch Nucleosid-/ Nucleotid-Analoga oder auf Modulation der antiviralen Immunantwort durch Gabe von pegyliertem Interferon alpha. Jedoch werden unter dieser Therapie nur selten eine Ausheilung der HBV-Infektion mit Verlust des HBV-Oberflächenantigens (HBsAg) und Bildung von anti-HBs beobachtet.

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen bislang nicht ausreichend geklärt sind, ist davon auszugehen, dass immunologische Faktoren eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Hepatitis-B-Virus spielen und damit wesentlich für die Wahrscheinlichkeit einer spontanen oder therapie-induzierten Remission der HBV-Infektion verantwortlich sind. Neuere Studien belegen, dass Faktoren des natürlichen Immunsystems, wie die Toll-like Rezeptoren (TLR) von essentieller Bedeutung sind. Veränderungen in den Genen von Schlüsselkomponenten der TLR-vermittelten Signalkaskade können die Funktion und die Effizienz der Signalübertragung beeinträchtigen und die Suszeptibilität, den chronischen Verlauf der Infektion sowie die Therapieresponse beeinflussen. Verschiedene Studien konnten aufzeigen, dass der Verlauf der chronischen HBV-Infektion mit Polymorphismen in regulatorischen Genen des Immunsystems (HLA, IL10, CXCL10, IFNL3) assoziiert ist. Von weiterer Bedeutung für den Verlauf der HBV-Infektion und somit auch für die Immunantwort könnten Polymorphismen im HBV-Eintritts-Rezeptor (NTCP) oder der Lymphotoxin-β-Rezeptor sein, die eine wichtige Rolle während der HBV-Infektion spielen. Es ist somit von großem Interesse aufzuklären, ob genetische Varianten dieser Rezeptoren mit der Prävalenz einer HBV-Infektion assoziiert sind.

Ziel des Projektvorhabens ist die Aufklärung der Bedeutung von genetischen Veränderungen in den Rezeptoren der Signalwege und in den Effektorproteinen des natürlichen Immunsystems für den natürlichen und therapieinduzierten Verlauf der HBV-Infektion. Die Genotypisierung erfolgt dabei sowohl bei Patienten mit selbstlimitierter bzw. asymptomatischer HBV-Infektion als auch bei solchen mit chronischer Hepatitis mit unterschiedlichen Schweregraden und unter verschiedenen Therapieformen. Durch die Charakterisierung und systematische Analyse der genetischen Varianten in den Kandidatengenen kann ein spezifisches und individuelles Risikoprofil des Patienten erstellt werden.

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