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„Erkennung von Y181C- und M184V-HIV-Mutanten durch humane CD8 T-Zellantworten - Grundlagen für eine therapeutische Impfung gegen die beiden häufigsten Resistenzmutationen“

Projektleiterin: PD Dr. med. Rika Draenert

LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik IV

Seit Einführung der HAART, die aus einer Kombination von drei oder mehr Virostatika besteht, ist die Mortalität der HIV-Infektion drastisch gesunken. Begrenzend für den langfristigen Erfolg der medikamentösen Therapie bleibt aber unter anderem die Entwicklung von viralen Resistenzmutationen. Virus-spezifische CD8 T-Zellantworten sind für die anfängliche Kontrolle der Virämie nach der akuten HIV-Infektion verantwortlich. Im Laufe der chronischen Erkrankung reicht die Immunantwort alleine aber nicht mehr aus, so dass es ohne Therapie zu einer erneuten Zunahme der Virämie und zum Ausbruch von AIDS kommt.

Das mittelfristige Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die antiviralen Effekte von HAART und adaptiver Immunantwort zu kombinieren. Es soll eine Impfung gegen Medikamentenresistenzmutationen (DRM) entwickelt werden, mit der CD8 T-Zellantworten induziert werden, die resistente Virusmutanten erkennen. Zwei DRM in der reversen Transkriptase (RT), M184V und Y181C, stehen im Zentrum unserer Arbeiten. Sie treten unter Therapie schnell und häufig auf und liegen im selben CD8-Epitop. Zusammen bedeuten sie eine Resistenz gegen die Medikamente Emtricitabin, Lamivudin, Efavirenz und Nevirapin, die zu >95% Bestandteil der first-line Therapieregime für HIV weltweit sind.

In bereits publizierten Vorarbeiten konnten wir natürlich vorkommende CD8 T-Zellantworten in der Region M184 der RT nachweisen und zeigen, dass diese auch Peptide und Viren mit der Mutation M184V erkennen. Zusätzlich ergaben sich Hinweise darauf, dass diese Immunantworten zu einer Kontrolle der Virämie nach Therapieversagen beitragen. Noch unpublizierte Daten zeigen, dass die Einführung der Y181C- zusätzlich zur M184V-Mutation bei einem Teil der Patienten zu einer deutlichen Abnahme der Peptiderkennung durch CD8 T-Zellen führt. Bei anderen Patienten wiederum werden auch die Peptide gut erkannt, die beide Mutationen enthalten.

Unsere Hypothese ist, dass natürlich vorkommende CD8 T-Zellantworten von HIV-Infizierten in vitro ein Virus erkennen können, das die Y181C – alleine oder in Kombination mit der M184V-Mutation – trägt. Gegenüber den bisherigen Peptidexperimenten sollen so insbesondere die Schritte Antigenprozessierung und Hemmung der viralen Replikation überprüft werden. Diese Untersuchungen sind notwendig, um die Erfolgsaussichten einer Impfstrategie abschätzen zu können, die gleichzeitig gegen beide Resistenzmutationen gerichtet ist.

 

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